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Che cos’è l'Anemia di Fanconi

L’Anemia di Fanconi (AF) (dal nome del pediatra svizzero che per primo descrisse le proprie impressioni su 2 fratelli nel 1927) è una rara malattia congenita che colpisce diversi organi ed apparati. E’ trasmessa con ereditarità autosomica recessiva (ovvero entrambi i genitori devono essere portatori per avere un figlio affetto) ed è associata ad una aumentata frequenza di rottura dei cromosomi.

E’ caratterizzata da estrema eterogeneità delle manifestazioni cliniche che possono includere anomalie di organi e tessuti, progressiva insufficienza midollare con conseguente pancitopenia periferica (cioè riduzione dei globuli bianchi, rossi e delle piastrine), aumentata predisposizione a patologie ematologiche maligne tra le quali, soprattutto, mielodisplasia (MDS), leucemia mieloide acuta (LMA), ma anche a tumori solidi (soprattutto carcinoma squamocellulare al capo, collo, esofago, organi genitali, fegato, rene).

Non è ben definita la causa dell’insorgenza di questi tumori in bambini ed adulti con AF ma sembra che l’instabilità cromosomica giochi un ruolo fondamentale; virus oncogenici, fattori ambientali (chimici, ossidanti e radiazioni) e l’immunodeficienza possono essere concause rilevanti.

Quali sono le cause dell'Anemia di Fanconi

L’AF è eterogenea anche dal punto di vista genetico e ad oggi sono stati identificati almeno 13 gruppi di complementazione con geni su cromosomi diversi.

Il primo gene associato all'Anemia di Fanconi è stato chiamato FANCC, nel 1992 sul cromosoma 9; successivamente sono stati clonati altri geni: FANCA, FANCB, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCJ/BRIP1, FANCL,FANCM1-1, FANCN.

Le specifiche funzioni delle proteine prodotte da questi geni non sono ancora chiare pur presumendo che la malattia sia causata da anormali processi di riparazione del DNA danneggiato nel nucleo delle cellule. Dal registro internazionale dell’AF (IFAR) si evince che il 65% dei pazienti ha la mutazione di FANCA, il 15% FANCC, il 10% FANCG; le mutazioni degli altri geni sono sporadiche.

Quali sono i segni e sintomi dell'Anemia di Fanconi

Il quadro clinico è variabile e gli organi ed apparati coinvolti possono essere numerosi. Le anomalie possono essere presenti contemporaneamente nello stesso paziente oppure mancare del tutto (il 25% dei pazienti non presenta nessuna alterazione):

  • caratteristiche somatiche: il deficit di accrescimento staturo-ponderale è sempre presente anche se di grado variabile; basso peso alla nascita; microcefalia; microftalmia
  • anomalie scheletriche: 1/5 dei pazienti può presentare: agenesia od ipoplasia del pollice (quando presente è spesso bilaterale) e/o del radio; possibili malformazioni dell’anca, della colonna vertebrale, delle coste, dell’arcata dentaria.
  • rene: anomalie di forma, numero e posizione (rene a ferro di cavallo, agenesia di un rene)
  • cuore: difetti interventricolari (DIV) ed interatriali (DIA); le malformazioni congenite possono richiedere intervento chirurgico correttivo in epoca neonatale o perinatale
  • apparato gastro-enterico: raramente, gravi malformazioni come l’atresia esofagea.
  • malformazioni otovestibolari: possono causare anche sordità
  • ipogonadismo: più frequente nel maschio, con criptorchidismo,ipospadia, sterilità.
  • alterazioni del colore della pelle: sono possibili le macchie color “caffè-latte” (diametro 1-2 cm) al torace ed al cuoio capelluto, e macchie di colore più scuro. Tutto il corpo, o parte di esso, può apparire con cute di colorito più scuro.
  • ritardo mentale: lieve e con difficoltà di apprendimento, senza ritardo mentale franco
  • alterazioni ematologiche: sono le caratteristiche più gravi della malattia in quanto le complicanze causate dall’insufficienza midollare possono essere fatali.

Come si pone la diagnosi dell'Anemia di Fanconi

Visto che già negli anni ’70 si era ipotizzata la teoria che il difetto di base dell’AF fosse l’incapacità di riparare i danni al DNA, qualora venga posto il sospetto diagnostico, la diagnosi di certezza è consentita dal test al diepossibutano (DEB), che induce rotture del DNA dei linfociti T del sangue periferico.

Qualora il test al DEB risulti patologico è mandatorio eseguirlo anche su fratelli e sorelle, anche nel caso in cui l’emocromo sia normale, pur tenendo presente che questo test non è in grado d’identificare gli eterozigoti, cioè i soggetti portatori sani.

In casi selezionati, in cui il test al DEB non può essere eseguito per il basso numero di linfociti nel sangue, è indicato ripetere il test sui fibroblasti, coltivati in vitro da un piccolissimo frammento di cute ottenuto mediante biopsia cutanea.

La diagnosi precoce dell’AF è molto importante per la miglior gestione degli aspetti ematologici, gli interventi chirurgici correttivi prima che s’instauri la pancitopenia, un’appropriata consulenza genetica per i genitori per un 25% di rischio di ricorrenza, l’identificazione dei fratelli eventualmente affetti prima che compaiano sintomi, e la sorveglianza dei tumori solidi.

Dopo aver posto diagnosi di AF, è da indagare il gruppo di complementazione del paziente (mediante analisi di un piccolo campione di sangue periferico). Il percorso diagnostico prevede esami di primo livello (emocromo, valutazione dello striscio periferico, reticolociti) , esami di secondo livello (test al DEB sul sangue periferico, eADA, EPO, HbF, aspirato midollare con valutazione morfologica, citogenetica, FISH per cromosoma 7 e 8, saggi clonogenici in vitro dei precursori mieloidi ed eritroidi), esami di completamento diagnostico, una volta posta la diagnosi certa di AF (Rx polso per età ossea, Rx avambraccio e mano in caso di macroscopiche anomalie ossee, Eco addome per ricercare eventuali anomalie renali o di altri organi, Ecocardio per dimostrare eventuali difetti dei setti cardiaci, Audiometria per indagare deficit dell’udito ed esami ormonali completi).

Inoltre tutti i pazienti affetti da AF, indipendente dal quadro ematologico, dovrebbero eseguire l’emocromo ogni 3-4 mesi in quanto improvvisi cambiamenti ematologici devono richiedere molta attenzione. E’ indicato eseguire l’aspirato midollare annualmente (per valutazione morfologica, citogenetica convenzionale e FISH, ecc), anche con lo scopo di porre tempestiva diagnosi di evoluzione a MDS.

Nei pazienti oltre i 10 anni di età, o a qualsiasi età dopo trapianto di midollo osseo, è indicata una valutazione clinica annuale di capo e collo (cavo orale, lingua, naso, faringe, laringe) per escludere l’insorgenza di carcinoma a cellule squamose che, nei pazienti con AF non sottoposti a TMO, ha un’incidenza 700 volte maggiore rispetto alla popolazione generale.

Come evolve la malattia L’aspettativa di vita dei pazienti con AF è significativamente inferiore rispetto alla popolazione sana ed è eccezionale la sopravvivenza oltre la terza decade di vita. In letteraturaè riportato che le anomalie ematologiche si verificano virtualmente in tutti i pazienti affetti da AF ad un’età mediana di circa 7 anni e l’incidenza cumulativa di insufficienza midollare all’età di 40 anni è il 90%. L’evoluzione ematologica più frequente è la pancitopenia causata dall’insufficienza midollare ma il 33%dei pazienti sviluppa MDS o LMA a 40 anni d’età.

Come si tratta l'Anemia di Fanconi

Il trapianto rappresenta l’unica opzione in grado di curare definitivamente i danni midollari che si verificano in questi pazienti; il donatore di cellule staminali può essere un fratello HLA identico oppure, se non disponibile, un donatore non familiare HLA compatibile.

Tale procedura è ancora gravata da un rischio di morbilità e mortalità ed anche da un rischio di circa il 10-15% di non attecchimento. E’ possibile utilizzare anche sangue di cordone ombelicale: tale fonte di cellule staminali è stata utilizzata in modo più esteso di recente ed i risultati ottenuti sembrano sovrapponibili a quanto si osserva con cellule staminali da midollo osseo o da sangue periferico.

E’ stato inoltre utilizzato molto di rado il trapianto da donatore aploidentico con risultati soddisfacenti ma meritevoli di conferme su un numero adeguato di pazienti.

Sperimentazione

E’ attualmente in corso a livello nazionale uno studio multicentrico coordinato dall’ospedale Gaslini di Genova, al quale il nostro centro aderisce, per l’uso di anti-TNF (Etanercept) in pazienti con AF con insufficienza midollare che non abbiano trovato un donatore di midollo osseo compatibile.

Tale studio è supportato da recenti dati della letteratura che dimostrano che la citochina mielosoppressiva TNF è espressa in eccesso nelle cellule midollari dei pazienti con AF e che l’anti-TNF è in grado di incrementare in vitro l’eritropoiesi di questi pazienti.

Non sono ancora stati riportati nella letteratura internazionale i dati dello studio, ma risultati preliminari sono incoraggianti riguardo l’efficacia del farmaco senza effetti collaterali.In casi selezionati, qualora non si identifichi un donatore adeguato e sia ancora presente una residua emopoiesi, può essere indicato l’utilizzo per un breve periodo di androgeni come l’oxymetholone (tra gli effetti collaterali: mascolinizzazione, riduzione della statura finale, possibile comparsa di adenomi e carcinomi epatocellulari). I dati della letteratura sono talora discordanti, ma sembra avere ruolo nel peggiorare la prognosi di un successivo trapianto di cellule staminali.

 

Dr.ssa. Daniela Longoni

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