Leucemia Mieloide Acuta

Che cos'è la Leucemia Mieloide Acuta dell'età pediatrica (LMA)?

Il termine di leucemia mieloide acuta (LMA) identifica un gruppo eterogeneo di neoplasie ematologiche con caratteristiche biologiche e cliniche peculiari tali da comportare un approccio diagnostico e terapeutico differenziato.

La malattia si sviluppa da una eccessiva proliferazione di specifiche popolazioni di cellule, dette cellule leucemiche o blasti.

Normalmente nel midollo osseo ha sede il processo di produzione e maturazione di tutte le cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi, piastrine) a partire da cellule più immature chiamate precursori.

Le cellule leucemiche mieloidi originano dai precursori della linea mieloide (quella da cui originano le sottopopolazioni di globuli bianchi ma anche i globuli rossi e le piastrine) che risultano trasformati così da riprodursi più velocemente ma in modo incontrollato quindi senza progredire fino a ottenere le funzioni di una cellula matura e sana.

Quanto è frequente?

La LMA rappresenta il 15-20% dei casi di leucemia acuta in età pediatrica e la seconda leucemia in termini di incidenza dopo la Leucemia Linfoblastica Acuta. In Italia ogni hanno si ammalano circa 60-70 bambini di LMA di età compresa tra 0 e 15 anni. L’incidenza più elevata si osserva nel primo anno di vita riducendosi e mantenendosi stabile negli anni successivi, con una nuova lieve tendenza all’aumento nella fascia di età 10-14 anni.

Quali sono le cause?

Nonostante le cause rimangano largamente sconosciute, esistono fattori di rischio ambientali come l’esposizione a radiazioni ionizzanti, prodotti chimici (benzene, erbicidi e pesticidi) e agenti chemioterapici impiegati per la cura di una neoplasia primitiva.
La LMA può dunque essere distinte in forma primaria (che si presentano in pazienti per i quali non è dimostrabile una pregressa mielodisplasia o una patologia oncologica) e forma secondaria (che rappresenta l’evoluzione neoplastica di una precedente mielodisplasia o che è correlate all’esposizione ad agenti leucemogeni).
Un’aumentata incidenza di LMA si osserva anche in alcune condizioni predisponenti genetiche quali la Sindrome di Down (aumentata incidenza, soprattutto nei primi 4 anni di vita e in particolare di forme megacarioblastiche M7), i disordini ereditari caratterizzati da un difetto nei processi di riparazione del DNA e regolazione del ciclo cellulare (anemia di Fanconi, Sindrome di Bloom e atassia telangectasia), i disordini ereditari caratterizzati da alterazione della trasmissione del segnale nei processi di proliferazione e apoptosi cellulare (Sindrome di Kostmann, Sindrome di Shwachman-Diamond, Sindrome di Blackfan – Diamond e neurofibromatosi di tipo I) e la Sindrome di Li-Fraumeni.

Come si classifica?

La LMA include diverse varianti distinguibili per tipo cellulare coinvolto, lesioni molecolari e anomalie citogenetiche che la caratterizzano.
La definizione delle caratteristiche biologiche, citogenetiche e molecolari delle LMA è importante non solo per la completa caratterizzazione della malattia ma anche e soprattutto perché permette di identificare gruppi di pazienti con diversa prognosi e si traduce nell’impiego di differenti approcci terapeutici.
La LMA è stata tradizionalmente classificata dal sistema FAB (dalle iniziali delle parole French-American-British indicative del gruppo di ematologi francesi, americani e britannici che hanno progettato tale sistema di classificazione e consiste nel guardare al microscopio l’aspetto delle cellule leucemiche e definita classificazione morfologica) in 8 sottotipi (da M0 a M7). Successivamente l’organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha pubblicato una nuova classificazione che consente una classificazione della LMA in sottogruppi più omogenei integrando dati morfologici e citochimici, criteri clinico-anamnestici (pregressa chemio- o radioterapia e/o storia pregressa di mielodisplasia), immunofenotipici (mediante una metodica denominata citofluorimetria che permette di esaminare le caratteristiche delle molecole espresse sulla superficie o all’interno delle cellule leucemiche), citogenetici e molecolari.

Quali sono i segni o i sintomi?

I segni ed i sintomi osservati più spesso in età pediatrica sono determinati dalle alterazioni provocate a carico delle cellule del sangue: anemia (carenza di emoglobina per riduzione dei globuli rossi), che causa facile affaticabilità e ridotta capacità di esercizio; una bassa quantità di piastrine, che causa lividi sulla cute, sanguinamento dalla bocca o dal naso, sangue nelle feci o nel vomito; alterazioni del numero di globuli bianchi (aumento o anche diminuzione) e della loro efficacia nel combattere le infezioni (motivo per cui all’esordio della malattia spesso sono presenti febbre e infezioni localizzate).
Circa un terzo dei bambini con LMA presenta ingrossamento delle dimensioni del fegato e/o della milza, mentre raramente è presente un ingrossamento dei linfonodi palpabili o interni.
Alcuni bambini con LMA hanno anche dolori ossei o articolari. La localizzazione al sistema nervoso centrale è rara e può provocare cefalea, nausea e vomito.
Una forma rara di manifestazione all’esordio è il “Sarcoma mieloide”, una proliferazione extramidollare di cellule leucemiche mieloidi che può interessare qualsiasi organo, più spesso la cute e i tessuti molli (ma anche il tratto gastrointestinale, i linfonodi e l’osso) e che può rappresentare l’unica sede di malattia.
Un particolare sottotipo di LMA è la leucemia acuta promielocitica (M3) con peculiari caratteristiche cliniche, morfologiche e citogenetiche/molecolari in cui, come conseguenza di una traslocazione tra i cromosomi 15 e 17, si verifica un blocco della maturazione delle cellule leucemiche allo stadio di promielocita. Questo tipo di leucemia può talvolta presentarsi con un esordio caratterizzato da una coagulopatia severa che si può manifestare con sanguinamenti delle mucose o della cute importanti.

Come si pone la diagnosi?

Come per la LLA la diagnosi di LMA viene posta il più delle volte in base ad un aspirato midollare. Questo test è eseguito in parte per confermare la diagnosi e in parte per consentire importanti esami supplementari volti a stabilire il tipo esatto di LMA e per precisare la categoria di rischio cui il bambino deve essere assegnato.

Nel percorso di diagnosi è molto importante eseguire l’analisi dei cromosomi per poter poi pianificare il trattamento. L’analisi può essere fatta sia su sangue periferico che/o su campioni di midollo osseo. L’identificazione di alcune specifiche anomalie cromosomiche nelle cellule leucemiche può essere di notevole valore sia nella scelta del tipo di trattamento che nella valutazione della risposta al trattamento. In base alle anomalie citogenetiche identificate all’esordio esistono vari sottotipi che hanno spesso caratteristiche cliniche, biologiche e prognostiche anche molto differenti fra loro.
Spesso vengono eseguite radiografie, ecografie e TAC (o risonanza magnetica) per determinare quali organi sono stati colpiti dalla malattia e in quale misura. La puntura lombare (prelievo del fluido che si trova all’interno della spina dorsale e del cervello e che viene chiamato tecnicamente liquor) viene anche eseguita per valutare se la malattia ha colpito anche il sistema nervoso centrale. Alcuni bambini, come quelli affetti da una LMA M3, possono presentare una significativa anomalia del sistema della coagulazione del sangue e per questo motivo indagini dirette in questo senso sono spesso eseguite all’esordio della malattia.
Vengono eseguiti vari altri test per valutare lo stato generale dell’organismo, ad esempio per cuore, fegato e reni. Questi test sono importanti per accertarsi che i bambini con LMA non siano anche affetti da altre anomalie che potrebbero controindicare l’effettuazione del trattamento chemioterapico.

Cosa sono le fasce di rischio?

La probabilità di guarigione da una LMA non è uguale per tutti i pazienti. L’esperienza acquisita nella cura di questa malattia attraverso l’applicazione di protocolli di terapia nazionali e internazionali ha permesso di identificare vari fattori correlati alla maggiore probabilità di guarigione e quindi di adattare l’intensità del trattamento sulla base di tale rischio. Tra questi fattori oltre alle caratteristiche del paziente e della malattia all’esordio (biologiche, citogenetiche e molecolari) c’è la risposta della leucemia alla terapia (cioè la rapidità della scomparsa delle cellule leucemiche dal midollo osseo). Quest’ultima può essere attualmente valutata non solo con metodiche citomorfologiche ma anche citofluorimetriche e di biologia molecolare che permettono di dimostrare con alta sensibilità anche quantità molto piccole di cellule leucemiche residue (“Malattia Residua Minima”).
La caratterizzazione di malattia e la valutazione della risposta precoce al trattamento permettono di stratificare i pazienti in diversi gruppi di rischio, ciascuno dei quali riceve un trattamento adattato (cioè più o meno intenso) in base alla propria probabilità di guarigione.

Come si cura?

Il trattamento nella LMA si basa su protocolli che prevedono la combinazione di diversi farmaci chemioterapici somministrati contemporaneamente o in successione. l trattamento chemioterapico di prima linea di una LMA nel bambino è costituito da due fasi: terapia di induzione, che ha lo scopo di ottenere una remissione completa (la scomparsa della malattia) e terapia post-remissionale (o di consolidamento) che ha lo scopo di consolidare e rendere permanente lo stato di remissione completa della malattia.

Questa seconda fase può comprendere, in rapporto alla fascia di rischio, il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (TCSE), per una durata complessiva di trattamento solitamente nell’ordine di circa 6 mesi.
Poiché i chemioterapici somministrati per via endovenosa raggiungono con difficoltà il sistema nervoso centrale, alcuni farmaci sono somministrati per via intratecale, iniettati direttamente nel liquido che scorre intorno all’encefalo e al midollo spinale mediante puntura effettuata all’altezza della porzione lombare della colonna vertebrale (“puntura lombare” o rachicentesi), al fine di eradicare o prevenire la localizzazione di leucemia nel sistema nervoso centrale.
Un’eccezione a questo programma terapeutico è rappresentata dalla leucemia acuta promielocitica. Questa patologia è oggi ritenuta guaribile grazie al solo utilizzo dell’acido all-trans retinoico (un derivato della vitamina A) combinato all’arsenico triossido nei pazienti classificati a basso rischio e a questa combinazione associata alla chemioterapia nei pazienti ad alto rischio.
Infine, per i bambini con Trisomia 21 costituzionale (Sindrome di Down) affetti da LMA, è previsto un percorso terapeutico differenziato, meno intenso e senza indicazione al trapianto, rispetto ai pazienti con lo stesso tipo di leucemia ma non affetti da sindrome di Down. Questi bambini, infatti, rappresentano un sottogruppo di pazienti con caratteristiche peculiari per maggiore sensibilità da un lato e tossicità dall’altro al trattamento chemioterapico.

Sperimentazioni

Approcci alternativi alla chemioterapia convenzionale si stanno sperimentando in quelle forme di LMA meno sensibili ai protocolli di cura standard. Si tratta di farmaci targettizzati, capaci di colpire selettivamente costituenti peculiari del blasto leucemico mieloide o alcuni suoi meccanismi di sopravvivenza. Tra questi vanno ricordati gli anticorpi monoclonali coniugati, come il gemtuzumab ozogamicin (anti CD33) e gli inibitori delle tirosin-kinasi (imatinib, dasatinib, nilotinib capaci di inibire c-Kit) e di FLT3 (quizartinib, gilterinitib e midostaurina). In altri casi invece si tratta di formulazione di chemioterapia innovative meno tossiche come daunorubicina e citarabina incapsulate in liposomi così da garantire lo stesso effetto terapeutico garantendo minor effetti collaterali.