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Genetica molecolare

Comprensione dei meccanismi molecolari della trasformazione leucemica

Giovanni -CazzanigaCURRICULUM VITAE
GIOVANNI CAZZANIGA
Giovanni Cazzaniga, nato nel 1965, quattro figli, è laureato in Scienze Biologiche nel 1990 presso l'Università degli Studi di Milano con votazione summa cum laude
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Molti danni si devono accumulare in una cellula perché diventi leucemica; dobbiamo capire quali sono questi danni, in quale cellula avvengono (la cosiddetta ‘cellula staminale leucemica’), cosa succede prima che si manifesti la leucemia e quali sono i meccanismi con cui una cellula si trasforma.

L’Unità di Genetica Molecolare della leucemia, diretta dal Dr. G. Cazzaniga (Biologo, Genetista Medico, Ricercatore della Fondazione Tettamanti), si occupa della comprensione delle basi molecolari dell’insorgenza delle leucemie del bambino, dell’eterogeneità di risposta alla terapia e dell’identificazione di potenziali bersagli per terapie mirate. Questo obiettivo viene sviluppato in quattro progetti complementari.

Genetica -molecolare -gruppoScopo del primo progetto è di comprendere i meccanismi che precedono la manifestazione clinica della leucemia. Dopo aver dimostrato che, nella maggior parte dei casi, la prima rottura del DNA avviene prima della nascita e da’ origine ad una cellula pre-leucemica, ulteriori studi sono in corso per riconoscere la successione di eventi nell’insorgenza della leucemia. I risultati della valutazione del ruolo del gene anomalo TEL/AML1 (associato all’alterazione genetica più frequente della leucemia del bambino) suggeriscono che i meccanismi che controllano la risposta immunitaria ed infiammatoria possono avere un legame con l’espansione delle cellule pre-leucemiche dopo la nascita (collaborazione con il Prof. M. Greaves, Londra). L’interesse riguarda ora la comprensione delle caratteristiche delle interazioni tra le cellule pre-leucemiche e il contesto nel quale sopravvivono per lungo tempo, cioè il midollo osseo, prima di ulteriori alterazioni genetiche che possano indurre l’evoluzione della malattia. Nonostante questo studio non abbia lo scopo di individuare le cause della leucemia, lo studio dei meccanismi di insorgenza ha l’importante obiettivo futuro di costruire maggiori possibilità di cura della malattia. (Post Doc: Chiara Palmi)

Evidenze sperimentali suggeriscono che, in analogia alla controparte normale, si possono identificare cellule staminali della leucemia. Tuttavia, le caratteristiche peculiari di queste cellule non sono ancora state definite. Il nostro progetto ha l’obiettivo di identificare e caratterizzare le cellule leucemiche che sono responsabili dell’inizio, espansione e mantenimento della leucemia linfoblastica acuta con esordio nel primo anno di età (LAL Infant).

Abbiamo dimostrato che esistono di vari sottotipi di cellule leucemiche all’esordio, con caratteristiche diverse; alcune di queste cellule, non un solo tipo, ma nemmeno tutte, si comportano come cellule staminali leucemiche e sono in grado di dare leucemia in modelli animali, caratteristica particolarmente innovativa rispetto alle conoscenze attuali (collaborazione con il Prof. Jacobsen, Lund/Oxford). La possibilità di identificare le cellule staminali leucemiche potrebbe aprire nuove prospettive per prevenire la ricaduta della  malattia, che ancora oggi costituisce il motivo di insuccesso nel 30% delle leucemie del bambino. (Post Doc: Michela Bardini) Il nostro gruppo ha per primo identificato l’alterazione del gene PAX5 con il gene TEL in un caso di leucemia. Recentemente, è emerso che PAX5, un gene essenziale per il normale sviluppo delle cellule del sistema ematopoietico, è frequentemente riarrangiato nelle leucemie pediatriche. Dopo aver dimostrato che l’alterazione di questo gene conferisce alla cellula leucemica un vantaggio proliferativo, stiamo approfondendo in modelli in vitro ed in vivo lo studio dei meccanismi e le conseguenze funzionali delle alterazioni del gene PAX5. (Post Doc: Grazia Fazio)

Infine, è interesse del gruppo l’analisi integrata delle anomalie genomiche associate a sottogruppi di leucemie con una diversa risposta alla stessa terapia iniziale. L’utilizzo di una metodica di analisi genomica ad alta risoluzione ha permesso di evidenziare alterazioni geniche altrimenti non visibili. L’applicazione di metodologie ancora più avanzate, quali il sequenziamento genomico ad alta risoluzione, servirà a caratterizzare con sempre maggiore dettaglio le anomalie geniche che contribuiscono all’insorgenza della malattia e che possono diventarne bersaglio terapeutico (Post Doc: Silvia Bungaro. Studenti PhD: Antonella Lettieri, Eugene Koh, Marina Lipkin. Marta Galbiati).

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